癌癥分子診斷領域的經驗與思考 | 專訪前FDA資深專家、泛生子首席醫療官胡云富博士

近日，北京泛生子基因科技有限公司宣布，前美國 FDA 資深專家胡云富博士出任公司首 席醫療官，將領導公司體外診斷醫療器械注冊及監管法規事務和藥物研發服務業務。據悉，胡博士在分子診斷領域的產品研發和注冊審批，藥物研發及其生物標志物發現等方面，擁有二十余年從業經歷，不僅具有扎實的產業實踐經驗，還擁有資深的政府監管經驗，是全球生物醫藥領域難得的復合型專家。在 FDA 任職期間，他帶領團隊負責審批并監管多個癌癥體外診斷產品(IVD)及臨床實驗室自建項目 (LDT)，包括基于 NGS 的腫瘤大 panel 檢測服務 MSK-IMPACT 和 FoundationOne CDx，首個 NSCLC 液體活檢伴隨診斷試劑盒 Cobas EGFR Mutation Test v2，FDA 目前獲 批的僅有的兩款癌癥早篩產品 Cologuard 及 Epi ProColon 等多個里程碑式的批準。

在體外診斷領域，癌癥分子診斷在國內發展方興未艾，近年來已有多個創新產品獲批。液體活檢和癌癥早篩尚處于萌芽期，那么國內癌癥分子診斷領域與國外相比有哪些差異?NGS產品未來應用前景如何?針對FMI以及MSK等大panel產品的審批，有哪些值得國內借鑒的經驗?借此機會，測序中國對胡云富博士進行了專訪，在解答以上問題的同時，胡博士還分享了對不同癌癥分子診斷技術發展和癌癥早篩技術應用的獨特見解。以下為采訪實錄。

測序中國：您在癌癥分子診斷領域深耕多年，與美國相比，您認為中國在癌癥分子診斷領域處在怎樣的發展狀態?

胡云富：客觀來講，美國在癌癥分子診斷領域起步較早，積累了很多國際領先的技術和比較成熟的產業發展經驗。中國雖然起步較晚，但隨著國家政策的重視，以及更多專業機構和人才的參與，中國癌癥分子診斷領域發展速度明顯在加快。近年來，中國不管是從癌癥的基礎研究，還是創新技術及其產品的研發設計，很多突破已經達到世界領先水平了。

此外，中國擁有大量且集中的樣本資源這一天然優勢，更利于創新技術的誕生和發展，相信未來中國會涌現出越來越多領先國際的技術和企業。

測序中國：目前，PCR、NGS等是癌癥分子診斷主要技術手段。此外，對于NGS來說，包含WGS、WES、大panel以及小panel等產品形態，您如何看待這些技術產品在未來癌癥分子診斷領域的應用前景?

胡云富：目前，用于癌癥分子診斷的產品來自多個技術平臺，而這些技術平臺的發展及其產品的誕生，都是被癌癥精準診療的實際需求所推動和催生的，只是各自的優勢可能體現在不同的應用場景中。而隨著癌癥精準醫療的快速發展，癌癥發生發展的全周期被逐漸細分為早期篩查、診斷監測、預后評估及患者追蹤隨訪等多個階段，但對其研究和實踐的過程中，沒有哪一種技術或產品可以覆蓋所有階段、滿足所有需求。

例如，在偏臨床研究的應用場景中，我們需要全面了解整個基因組的情況，基于NGS技術平臺的WGS和WES更能發揮優勢。當使用TMB的檢測來指導臨床用藥時，大panel的性價比會更高。雖然一些小panel的組合也能檢測TMB，但最后得到的結果一致性差強人意，沒有大panel的性能好。小panel在精準性方面有更大發展潛力，尤其在液體活檢中能夠發揮其測序深度方面的優勢。

因此，不同技術及產品在不同應用場景中的表現，可以說各有千秋。我們需要回到每一個應用場景中，以主要需求來判斷哪些技術及產品更適合、更有發展前景。此外，實際情況中又有很多因素影響著我們的最終判斷和決策，比如不同癌癥的采樣方式和病理組織形態，技術和產品的臨床可及性及其監管審批策略、患者的身體狀況和經濟水平等。

測序中國：目前，有哪些其他的新技術或將在未來癌癥分子診斷領域有可期的前景?

胡云富：近年來，液體活檢可以說是一個比較熱門的技術爆發領域，除現有技術外，第三代測序技術逐漸展現出特有的優勢——通過單分子測序來檢測含量較低的生物標志物。雖然目前第三代測序的實驗成本和實驗條件要求比較高，但隨著技術的發展，這些問題都會逐步解決。就像當年的NGS，起初其成本高、周期長的問題也很嚴重，但現在完成一個全基因組測序很快，且成本也呈指數級下降。隨著技術的進步及其被廣泛使用，三代測序成本會越來越低，它有機會成為未來癌癥分子診斷中的一個重要技術。

測序中國：針對FMI以及MSK的癌癥大panel產品，您能否分享一下當初這些產品背后的思考邏輯，以及審批過程中值得國內借鑒的經驗或印象深刻的經歷?

胡云富：當時FDA耗費了很多時間來研究如何審批這兩款大panel產品。面對成千上萬個位點，怎樣確認每個位點檢測的準確性和重現性比較困難。后來，FDA采用了代表性位點檢測水平抽查的策略，如對SNV、InDel這類比較簡單的基因組變異檢測水平進行抽查，如果抽查結果很好，就推斷在大范圍檢測條件下也可以實現同樣的效果，這樣就可以大幅減少審批的工作量。

FMI和MSK的兩款大panel檢測產品，其共同點是泛癌種檢測產品，但兩者也有本質的不同，區別主要體現在臨床應用的目的。

FoundationOne CDx相對好理解，它是一款伴隨診斷產品，通過檢測與癌癥相關的324個基因的突變情況以及TMB和MSI兩個基因組變異特征，可用于非小細胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、結腸直腸癌和卵巢癌等癌種的靶向用藥直接指導。而MSK-IMPACT能夠得到更多基因的突變信息，可覆蓋468個與癌癥相關基因的多種變異形式。雖然MSK-IMPACT主要作為一種腫瘤靶標變異的綜合突變分析產品，不作為伴隨診斷用途，但基于其檢測結果的全面性，MSK-IMPACT為患者匹配新藥臨床試驗提供了重要信息，這無疑對那些常規用藥無效的癌癥病人提供了一絲希望。而對于那些已經“無藥可救”的患者來說，任何一絲活下去的希望，都是值得珍惜的。

然而回到現實生活中，目前很多腫瘤患者不知道如何參加臨床試驗、應該參加哪個試驗;而另一方面，藥物研發機構和廠家無法順利找到和辨別合適的患者入組試驗。雙方存在嚴重的信息不對等問題。MSK-IMPACT這類產品就能夠很好的解決這個問題，使雙方準確無誤的匹配上，對患者治療和藥物研發都有益。

對于這兩款產品的市場應用和發展前景，FoundationOne CDx已在服務藥廠和醫院，并在逐漸擴大檢測范圍。同時，FoundationOne CDx也已積累了大量的臨床數據，所以后續更容易通過升級改進來滿足不同的應用要求。

相比之下，MSK-IMPACT類型的產品也是全球各實驗室爭相模仿的對象，其更是在藥物研發過程中發揮著全面性的優勢。但接下來會面臨一個問題，如果在MSK-IMPACT或類似產品指導下的藥物臨床實驗結果成功了，藥物可以上交審批了，那可以用MSK-IMPACT或者類似產品來指導靶向用藥嗎?如果可以的話，監管部門該怎樣處理屬于二類產品的MSK-IMPACT和屬于三類產品的伴隨診斷呢?如果作為二類產品的MSK-IMPACT或類似產品不能用來指導靶向用藥的話，還需要向FDA提出新的伴隨診斷注冊申請嗎?FDA要以什么樣的標準再來審批類似的產品呢?需要提供新的靶向位點的驗證數據嗎?這些都是監管部門正在考慮的問題。

測序中國：在當前的技術與市場形勢下，您選擇加入泛生子的初衷是什么，未來您將重點聚焦或布局哪些方面?

胡云富：在進入FDA之前的十多年，我曾在一些國際領先的診斷及制藥公司負責產品開發，包括精準醫學研究、腫瘤生物標志物開發、診斷產品研發及注冊等。要開發出好的產品，除了需要了解市場需要怎樣的產品，也需要了解政府如何兼顧創新技術的市場需求和產品安全等多方面的監管策略。因此我又在FDA工作了13年。近期，經過一番思考，我最終決定回到企業，因為在企業我能更貼近患者，可以利用在FDA獲得的經驗應用到產品開發，為癌癥患者服務。

為什么選擇泛生子呢?我認為泛生子是中國精準醫療領域的創新力量代表。泛生子的領導團隊年輕有活力，而且在多個方面有非常豐富的經驗，包括基礎科研和商業運營都很有成就，最主要的是該公司對于未來的展望與我追求的目標比較契合。我希望能夠借助泛生子不斷創新的精神和比較成熟的產品平臺，輔助分子診斷和藥物研發領域的技術創新，打造全球一體化服務平臺，不斷推進優秀產品的廣泛應用，造福更多癌癥患者。

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